随着工业化的进展，哮喘、过敏、自身免疫性疾病、代谢紊乱等疾病的发病率不断上升。一系列的研究表明，这些疾病的发生发展或许与生命早期微生物组受到干扰有关。


近期，伦敦帝国学院的Petter Brodin在Science杂志上发表了题为Immune-microbe interactions early in life:A determinant of health and disease long term的综述文章。该文围绕产前、围产期和产后三个阶段探讨了微生物组与宿主免疫系统之间的互作，并讨论了早期微生物组受到的扰动、“祖先”环境与现代环境之间的不匹配等对健康和疾病的影响。

1.产前


从胎儿到成人的过渡期内，免疫系统和造血系统经历了一系列的动态变化。这些变化造就了早期血细胞功能和免疫反应的多种独特特征。近期的研究表明，这些变化或许与微生物相关。


在妊娠早期，胎儿的免疫细胞具有母体耐受性，而在妊娠后期，这些免疫细胞则朝着抵抗病原体的方向发展，为即将到来的微生物定植做好准备。比如，研究表明，在妊娠18-22周时从胎儿肠系膜淋巴结提取的幼稚T细胞对同种异体细胞高度敏感，易上调FoxP3并在刺激后分化成调节性T细胞（Tregs）。


胎儿和成人造血干细胞存在多方面的差异，如增殖率、谱系偏向等。从胎儿状态转变为成人状态的时间节点因人而异，但会受到产前暴露（如母体压力和感染）的影响（图1A）。小鼠研究表明，产前后期I型干扰素（IFN）的短暂峰值会触发小鼠向成人造血状态转变。


目前尚不清楚触发产前IFN-I产生峰值的因素（无菌条件下亦存在该情况），但这种细胞因子在感染期间很容易被激发并且可以穿过胎盘。因此，上述现象表明母亲和/或胎儿的产前感染或是造血干细胞转变的开关。


不仅病原性微生物会诱发胎儿的适应性，共生微生物也具有这一作用。共生微生物在怀孕小鼠体内的暂时定植，可以激发胎鼠的肠上皮并招募免疫细胞，为产后微生物定植做好准备。母鼠微生物对胎鼠免疫力的诱导依赖于免疫球蛋白（IgG）介导的微生物成分的跨胎盘转移，通过这一过程可以帮助胎鼠抵御入侵性感染（图1B）。


经胎盘转移的微生物成分的另一个作用可能是为胎儿T细胞提供抗原，从而降低其活化阈值，为后续的微生物定植做准备，防止过度的免疫反应。

图1.产前准备


2.分娩


通常，荷尔蒙的变化促使母体分娩，但炎症信号和胎儿-母体耐受性的破坏也可能会引发分娩。感染等炎症刺激可以导致这种耐受性的丧失，并导致早产。特定的阴道微生物也与早产有关。


通过阴道分娩的婴儿，其首先接触到的微生物主要来源于母亲的粪便和阴道。而通过剖腹产出生的婴儿则主要先接触母亲的皮肤微生物。不同的分娩方式导致出生后早期微生物组存在巨大差异。出生后，婴儿会继续接受来自父母和其他来源的微生物。不过通过阴道分娩获得的微生物和来自肠道的微生物更适合在婴儿肠道中生存，并能够占据主导地位。


母乳喂养会促进新生儿肠道中的某些微生物，如双歧杆菌。而抗生素的使用会损害微生物组的多样性，并影响肠道菌群的正常发育，且生命早期的抗生素暴露与后期多种疾病相关，包括过敏、哮喘、1型糖尿病、肥胖等。


3.生命早期


出生后，免疫细胞必须要能够识别体内定植的微生物，并作出正确的判断——接受它们还是杀死它们。宿主-微生物共生关系的建立对维持健康至关重要，目前已知多个过程可以影响这一关系的建立。


缺乏Treg的儿童通常在微生物定植后会出现严重的肠道和皮肤炎症。小鼠实验表明，围产期产生的一类独特的FoxP3+Tregs对维持自我耐受性和防止生命后期发生自身免疫性疾病至关重要。


此外，肠道抗原暴露的时间和地点也是影响耐受性建立的重要因素之一。小鼠断奶前（出生后10到20天）是建立对肠道共生菌免疫耐受的关键期。断奶前的接触（机会之窗）有可能是通过诱导表达转录因子RORγt的Tregs来产生耐受性的（图2）。


抗原感应的时间和地点受到杯状细胞相关抗原通路（GAP）的调节，而母乳中的EGF会抑制GAP的形成。


时间对食物过敏的发展也很重要，早期接触潜在的过敏原会降低对这些相同抗原的过敏风险。母乳中的IgG-抗原复合物、EGF和TGFβ也可以降低母乳喂养婴儿的过敏风险。


对于人类而言，机会窗口的具体时间尚不明确，但生命的前100天接触抗生素与过敏性疾病的风险增加有关。


母乳中的母乳低聚糖（HMO）可以被某些肠道微生物代谢，如婴儿双歧杆菌，并促进吲哚-3-乳酸等代谢物的产生。这一过程可以诱导T细胞从炎症性的TH17和TH2转向TH1，并抑制炎症反应。


除了HMO，母乳中的IgA抗体已被证明可以促进小鼠体内某些特定微生物的定植，母体IgG则被证明可以防止侵入性感染。

图2.生命早期：促进耐受性建立的因素。


4.不匹配的环境


免疫系统在微生物的强大选择压力下不断进化。解释免疫相关疾病发病率上升的理论有卫生假说和老朋友假说。两种假说都体现出了人类进化过程中的“祖先”环境与现代环境条件之间的不匹配（图3A）。这种不匹配可能会导致本会发挥关键功能的重要微生物的丧失、具重要功能的特定营养物质的丧失等情况。


虽然在生命早期适应的关键时期诱导某些表型和锁定某些条件可以对全生命周期产生某些益处，但产生这些益处的前提可能是生命早期所经历的环境条件能够代表生命后期所遇到的环境条件。

图3.祖先环境和现代环境之间的不匹配以及生长和免疫力之间的平衡。


5.生长与免疫功能之间的平衡


控制整体免疫功能的机制之一是能量分配和保持对免疫（维持）、生长和繁殖投入的平衡。


人类刚刚出生时非常依赖父母提供的保护和食物。在某些地区食物供应依然是限制因素，会影响母乳的数量与质量，从而影响婴儿生长和免疫力之间的平衡。


不过在工业化社会中，食物供应很少是孕期或哺乳期的限制因素。与约100年前的新生儿相比，如今母乳喂养和配方奶喂养的婴儿的生长轨迹有很大不同（图3B）。


1916年，母乳喂养的婴儿在出生后的前8个月有一个比较稳定的生长率，此后在接下来的几个月里，生长率趋于平缓。2006年，美国CDC的生长图显示，配方奶粉喂养的婴儿最初的生长速度比WHO标准曲线中的纯母乳喂养的婴儿慢，但从6个月起就超过了母乳喂养的婴儿，并且1岁时的平均体重比母乳喂养的婴儿更高。


从上述现象来看，造成免疫相关疾病发病率不断增高的另一个原因可能是环境条件的变化（如可以无限获取营养和能量）破坏了资源分配的进化保守机制，造成生长和免疫功能的“投入”失衡（图3C）。